پزشکی دریایی: داروهای دریایی

1392/5/1 0:0

داروهای دریایی

پژوهش در ویژگی های فارماکولوژیک فرآورده های طبیعی دریایی موجب کشف مواد فعال زیستی، (که می توانند کاربرد بالینی داشته باشند)، گردیده است. محیط زیست دریایی، منبع فرآورده های طبیعی زیستی و فعال استثنایی است که خصوصیات ساختاری شیمیایی آنها در دیگر محصولات طبیعی گیاهان و جانوران خشکی زی دیده نمی‎شوند. زیرا در ارگانیسم های دریایی، مکانیسم های بیوشیمیایی و فیزیولوژیکی تکامل یافته‎اند تا بتوانند برای فعالیت های زیستی تولید مثل، ارتباط و ستیز و گریز در گستره تنازع بقا، عفونت و رقابت مؤثر باشند. به دلیل شرایط فیزیکی و شیمیایی محیط زیست دریایی، تقریباً هر شاخه ای از ارگانیسم های دریایی، تنوعی از ملکول ها با ساختار منحصر بفرد برای خود فراهم کرده اند. از 28 شاخه‌ی جانوری عمده، تنها دو شاخه در دریا زندگی نمی کنند. به دلیل این تنوع زیستی، دریا بهترین مکان برای آغاز ساخت یک داروخانه‌ی طبیعی است.
تاکنون، پژوهشگران توانسته اند 7000 فرآورده‌ی طبیعی دریایی را استخراج کنند که 25 درصد از آنها از جلبک ها، 35 درصد از اسفنج ها، 18 درصد از سلانترها و 24 درصد از دیگر شاخه های بی مهرگان؛ مانند غلاف داران (tunicates)، نرمتنان، خارپوستان و بریوزئو ها (bryozoa) هستند. بر اساس یک محاسبه سرانگشتی، فرآیند استخراج دارو از دریا، با نرخ سالانه‌ی ده درصد افزایش برای ترکیبات جدید، در حال رشد است. در میان شاخه های زیستی دریایی، بی‎مهرگان توجه پژوهشگران را به خود جلب نموده اند؛ زیرا موجودات این شاخه آرام حرکت می کنند، فاقد ساختار بدنی پایه بوده و بدلیل بدن نرم و نبود خار و پوسته، وابسته به مکانیسم های دفاع شیمیایی هستند.
نخست، حرکت به سوی فرآورده های دریایی بسیار خفته بود، ولی اکنون در حال خیزش است. در دهه‌ی 1950، برگمان (Bergmann) و همکاران او، چندین نوکلئوزید از اسفنج دریایی کارائیب (Tethya crypta) جدا کردند. دو ترکیب از آنها به نام اسپونجوتیمیدین و اسپونجویوریدین دارای قند نادر آرابینوز (arabinose) بودند. این کشف موجب شد تا پژوهشگران آنالوگ های ویداربین (Vidarabine) و سایتارابین (cytarabine) را سنتز کنند که موجب انقلابی در درمان بیماری های ویروسی گردیدند.
در هر صورت، دریا مادر حیات است و از این رو بی شک در طبیعتِ دریا، فرآورده های زیستی فعالی وجود دارند که می توانند به انسان در رویارویی با بیماری ها کمک کنند. چنین است که موج هجوم به سوی فرآورده ها و متابولیت های فعال زیستی دریایی آغاز شده است و هر چند که تعداد اندکی از این فرآورده ها به بازار دارویی رسیده اند، امّا انجام این تحقیقات پایه در زمینه‌ی داروهای دریایی، نوید بخش آینده ای روشن برای آنها است.
از زمینه های مورد توجه در مورد داروهای دریایی، اثرات آنها بر میکروارگانیسم ها، عفونت های قارچی و انگلی، ضد پلاکتی، اثرات روی دستگاه های قلب و عروق، اعصاب، سیستم ایمنی و سرطان را می توان نام برد. ما در اینجا نخست به اثرات ضد تومور چند داروی معروف دریایی که فازهای یک و یا دو بالینی خود را طی می کنند اشاره خواهیم کرد و سپس به چند نمونه از آلکالوئیدهای فعال زیستی دریایی نگاهی خواهیم افکند.

داروهای ضد سرطان دریایی

نخستین آذرخش های حیات در 3500 میلیون سال پیش، از دریا برخاست و تکامل زیستی، ارگانیسم های دریایی را با مکانیسم های مناسبی برای تنازع بقا در شرایط ناگوار گرمایی، درجه‌ی شوری و فشار و نیز اثرات موتاسیون، باکتری ها و پاتوژن های ویروسی مجهز نمود. از 28 شاخه‌ی جانوری عمده، تنها دو شاخه در دریا زندگی نمی کنند. این تنوع زیستی به شکوفایی اکوسیستم دریایی در دوران کامبرین در 600 میلیون سال پیش باز می گردد؛ به طوری که گونه‎های دریایی تقریباً نیمی از کل تنوع زیستی را به خود اختصاص می دهند و از این رو منبع بزرگی برای کشف داروهای جدید و سودمند می باشند. امّا با این وجود، همانگونه که اشاره شد، داروشناسی دریایی هنوز دوران نوزادی خود را در گذران است.
از آنجا که 60 درصد از داروهای مورد استفاده در درمان سرطان، منشاء طبیعی دارند، دور از ذهن نخواهد بود که به دریا همچون گستره ای فراهم برای برداشت ترکیبات ضد توموری نظر افکنیم.
در حقیقت، در دهه‌ی گذشته ما شاهد افزایش در انجام پژوهش های پیش بالینی ترکیبات دریایی و ورود آنها به صحنه‌ی کار آزمایی های بالینی انسانی بوده ایم.
پیشرفت های متدولوژیک و فن آورانه در آشکار سازی ساختمان، سنتز آلی و آزمون های بیولوژیک، موجب جداسازی و انجام پژوهش های بالینی برای کشف داروهای ضد سرطان دریایی گردیده است. در این میان ارتباط خوب و پسندیده‌ی پژوهشگران آکادمیک علوم پایه با پژوهشگران گروه علوم بالینی و دارویی و شکل گیری پژوهش‎های ترجمانی جهت تبدیل یافته های پایه به بالین را نمی بایست فراموش کرد.
در هر صورت، دریا محیطی بسیار خطرناک برای زیستمندان است و زیستمندان دریایی برای رویارویی با آن به خوبی مسلح شده اند و براساس این پندار که دریا برای هر زهر و سمّی، پادزهر خود را دارد، موجب جنبش روبه جلو پژوهشگران علوم دریایی برای کشت ترکیبات ضد سرطان شده است. این ترکیبات از پلی پپتیدهای خطی ساده مانند دولاستاتین 10، تا پلی اترهای ماکروسیکلیک پیچیده مانند هالیکوندرین B را شامل می شوند. در اینجا ما به چند ترکیب ضد سرطان دریایی که در حال گذران برنامه های فازهای یک و یا دو بالینی خود هستند، اشاره می کنیم.

اکتنایسدین 743 (ET-743)
اکتنایسدین ها از آلکالوئیدهای تتراهیدروایزوکوینولون هستند که از (Ectenaiscidia trubinata) که یک غلاف دار (tunicate) است و بر روی ریشه های مانگرو در سراسر دریای کارائیب رشد می کند، جدا گردیده اند. ماده‌ی ET-743 برای مطالعات بالینی انتخاب شده است، زیرا دارای فعالیت سیتوتوکسیک بوده و در میان دیگر اکتنایسدین ها بیشترین فراوانی را دارد. ET-743 برخورد DNA با فاکتورهای بیان ژن و دیگر پروتئین ها را تغییر می دهد، همچنین در رشد سلول از فاز G1 به G2 تأخیر ایجاد می کند، سنتز DN را منع می سازد و در فاز G2 سلولی نیز توقف ایجاد کرده و منتهی به مرگ درون سلولی (apoptosis) مستقل از P53 می گردد. ET-743 فعالیت ترجمانی ژن MDR1 را نیز منع می کند و با ملکول های دیگر هدف مانند شبکه میکروتوبولی نیز واکنش نشان می دهد. در کشت سلول انسانی NCI، این ترکیب به ویژه بر علیه خطوط سلولی اشتقاق یافته از ملانوما و کارسینوم های کلون، پستان، شش، مغز و تخمدان مؤثر بوده است. همچنین درمان با این ترکیب در مدل های تومورهای جسم دار (solid tumor) گوناگونی گزارش شده است.
برای این ترکیب، برنامه‌ی فاز یک مطالعات بالینی گسترده ای انجام گردید. مسمومیت های محدود کننده‌ی مقدار آن شامل مسمومیت مغز استخوان و خستگی بود. همانگونه که در توکسیکولوژی پیش بالینی پیش بینی می گردید، ترانس آمینیتیس (transaminitis) در اکثر بیماران مشاهده گردید که این اثر دارویی به صورت برگشت پذیر و ناپایدار بود و از الگوی انباشتی پیروی نمی کرد. از این رو به نظر نمی رسد که این موضوع محدود کننده‌ی استفاده‌ی طولانی از آن باشد. شواهد کافی برای اثرات ضد توموری در بیمارانی که نوع مقاوم بیماری را داشته اند در برنامه‌ی فاز یک گزارش شده است. در حقیقت، شواهد خفتگی (remission) در سرطان پستان، ملانوما و مزوتلیوما و نیز اثر ضد توموری در بیماران با سارکومای مقاوم پیشرفته، مشاهده گردید. این شواهد موجب آغاز برنامه‌ی فاز دو در بیماران با سارکومای بافت نرم پیشرفته (که مقاوم بوده و یا با درمان های رایج عود کرده بود) گردید. نتایج طولانی مدت چنین مطالعات، نشانگر اثرات درمانی چشمگیر بر روی این موارد بود.
دراین مطالعات، ET-743 به صورت انفوزیون درون وریدی به صورت 24 ساعته، هر سه هفته با دوزاژ 5/1 میلی‎گرم در سطح مربع داده شد. همچنین پروتکل درمانی در مورد بیماران با سرطان پستان پیشرفته، (که مقاوم بوده و یا با آنتراسیکلین ها و تاکسان ها عود کرده بود) مشاهده شد.
مطالعات ایمنی این دارو نیز نشانگر فقدان مسمومیت‎های انباشتی بوده است که اجازه می دهد تا از آن به صورت مزمن استفاده شود. بر عکس داروهای سیتوتوکسیک، ET-743 موجب ریزش مو، التهاب مخاط، نوروتوکسیتی یا اسهال نمی شود.
کارآزمایی فاز دو با ET-743 به صورت انفوزیون، سه ساعت هر سه هفته با دوزاژ 3/1 میلی گرم در متر مربع، در بیماران با سرطان تخمدان نشان دهنده‌ی اثر درمانی این تومور بوده است؛ به طوری که 25 درصد پاسخ در زنانی دیده شد که پیش از این با شیمی درمانی پلاتین– تاکسان عود کرده و یا مقاوم بودند و نیز 47 درصد پاسخ نیز در گروه کهورت زنانی دیده شد که عود کرده بودند. فاز III مطالعه در مقابل درمان رایج، در خط دوم درمانی نیز در حال طراحی است.
داده های کنونی برای ترکیب سیس پلاتین و ET-743، نشانگر شاخص درمانی مثبت و فعالیت مناسب در بیماران با تومورهای مقاوم می باشد.

بریواستاتین– 1 (Bryostatin-1)
بریواستاتین-1 یک لاکتون ماکروسیکلیک است که از بی مهره دریایی (Bugula neritine) جدا شده است. بریواستاتین، فعال کننده‌ی قوی پروتئین کیناز C (PKC) است و اثرات آنتاگونیستی بر روی استرهای فوربول (Phorbol) ارتقاء دهنده‌ی تومور دارد. همچنین فعالیت های تعدیل کننده‌ی ایمنی، القاء افتراق خطوط سلولی لنفوئیدی و میلوئیدی، تجمع پلاکتی تحریک کننده‌ی خون سازی را نیز دارا می باشد. افزون بر این، بریواستاتین-1 تولید اجزاء خانواده‌ی متالو پروتئینازهای ماتریکسی را منع کرده و بیان ژن مقاومت چند دارویی MDR1 را می کاهد و بیان ژن P53 و bcl-2 را تعدیل نموده و مرگ درون سلولی را القاء می کند.
این دارو فعالیت ضد توموری چشمگیری در مدل های پیش بالینی، بر علیه طیفی از خطوط سلولی از خود نشان داده و اثرات ضد توموری مواد شیمی درمانی گوناگونی را افزایش داده است.
پاسخ های قابل ارزیابی ای در مطالعات فاز یک این دارو در بعضی از تومورهای جسم پر مشاهده شده است. براساس این نتایج، تعداد گسترده ای از مطالعات فاز دو با پروتکل های درمانی گوناگونی در سرطان های دستگاه خون ساز و جسم توپر انجام شده است. امّا تاکنون، مطالعات فاز دو نتوانسته اند فعالیت معنا دار این دارو را نشان دهند. شایع ترین نوع عارضه با این دارو درد عضلانی بوده است. امّا این داده ها همراه با سینرژیسم مشاهد شده میان بریواستاتین-1 و داروهای سیتوتوکسیک سنتی در شرایط in vitro، نشان می دهند که این دارو را می‎توان به عنوان یک تغییر دهنده‌ی شیمی درمانی سنتی محسوب کرد.
از این رو، بریواستاتین-1 به تنهایی در درمان سرطان مؤثر نیست، ولی فعالیت مواد شیمی درمانی همچون تاکسون و سیس پلاتین را افزایش می دهد. بنابراین می توان از آن در درمان سرطان هایی که به تاکسون پاسخ می دهند (مانند سرطان پستان، تخمدان و ریه) استفاده کرد.

دولاستاتین ها (Dolastatins)
دولاستاتین ها، پپتیدهایی هستند که از نرمتن دریای اقیانوس هند به نام Dolabella auricularia جدا شده اند. در این خانواده، پپتید خطی دولاستاتین 10 و دزی پیتید(desippeptide) دولا ستاتین 15 وجود دارند که فعالیت ضد تکثیری از خود نشان می دهند. دولاستاتین ها، تکثیر سلولی را منع کرده و مرگ درون سلولی (apoptosis) را در تعداد زیادی خطوط سلولی سرطانی القاء می کنند.
این فعالیت ها از طریق تداخل با توبولین (tubulin) روی داده و در نتیجه در کنش میکروتوبولی تغییر ایجاد می‎شود. دولاستاتین ها، اثرات سیتوتوکسیک چشمگیری را در جانورانی که تومورهای درون صفاقی دارند، از خود نشان داده‎اند؛ افزون بر این، فعالیت ضد توموری سینرژیتکی با آلکالوئید وینکا(vinca) و بریواستاتین-1 بروز داده اند. دولاستاتین 10 در کارآزمایی های بالینی فاز یک گوناگونی مورد بررسی قرار گرفته است. مسمومیت با این دارو شامل منع کننده‌ی رده های میلوئیدی و فلبیت بوده است. همچنین داده -های اولیه بر ایجاد نوروپاتی محیطی متوسط اشاره داشته اند.
مطالعات فاز دو، فعالیت ضد توموری در فاز دو مشاهده نکرده اند. با این وجود، مکانیسم مهم فعالیت این دارو در گستره‌ی قابل قبولی از مسمومیت ها همراه با آسانی تجویز آن، این دارو را در رژیم های ترکیبی مطرح نموده است.
پیچیدگی و مقدار سنتز شیمیایی کم دولاستاتین ها، همراه با حلالیت کم این ترکیبات در آب موجب ایجاد سدّ در راه ادامه تحقیقات بالینی در مورد آنها شده است. این موضوع موجب انجام تحقیقات برای ایجاد آنالوگ های آن ها گردیده است. آنالوگ ILX-651 (سینتادوتین)، یک آنالوگ نسل سوم دولاستاتین 15 است که هم اکنون در کارآزمایی‎های بالینی فاز دو بیمارانی که سرطان ریه یا سرطان پروستات دارند، مورد استفاده قرار گرفته است. نتایج مطالعه‌ی فاز دو که طی آن، این آنالوگ روزانه برای پنج روز متوالی در هر سه هفته به بیماران با ملانومای متاستاتیک یا پیشرفته‌ی غیر قابل عمل داده شد، نشانگر ایمن و قابل تحمل بودن این دارو بوده است.

دی دمنین ها (Didemnins)
دی دمنین ها، خانواده ای از دی پزی پپتیدهای (depsipeptides ) حلقوی هستند که از یک غلاف دار (tunicate) کارائیب به نام (Trididemnun solidum) بدست می آید. دی دمنین B قوی ترین آن ها در مطالعات ضد توموری است که برای انجام تحقیقات بالینی انتخاب شده است. این ترکیب، سنتز RNA، DNA و پروتئین ها را منع کرده و اثر ضد توموری آن بر علیه مدل های گوناگونی از سرطان ها مورد بررسی قرار گرفته است. شایع ترین عارضه‌ی دی دمنین B ، تهوع و استفراغ به صورت وابسته به دوز بوده است. فاز دو مطالعات بالینی با دوز توصیه شده‌ی دی دمنین B ، اثر بخشی ضعیفی داشته است و پروتکل های هجومی تر با این ترکیب نیز موجب سمیّت بیشتر (مانند مسمومیت قلبی) گردیده است. این یافته ها موجب قطع ادامه‌ی درمان با دی دمنین ها گردید.
آپلیدین (Aplidine) یا دی هیدرو دی دمنین B یک دی دمنین است که از غلاف دار (tunicate) مدیترانه ای به نام (Aplidium albicans) جدا شده است. آپلیدین با سنتز DNA و پروتئین ها برخورد کرده و موجب القاء سیکل سلولی G1-G2 می شود. همچنین این دارو دارای مکانیسم منحصر بفرد سیتوتوکسیتی است که شامل منع اورنتین‎دی‎کربوکسیلاز می باشد. این آنزیم برای فرآیند تولید و رشد تومور حیاتی است. داده های اخیر همچنین نشان می دهند که آپلیدین، بیان ژن فاکتور رشد اندوتلیالی عروقی را منع می کند و از این رو دارای اثرات ضد رگ زایی است. در مطالعات پیش بالینی، آپلیدین بیشتر از دی دمنین B فعال بوده و فعالیت چشمگیری را بر علیه مدل های تومورهای جسم تو پر از خود نشان داده است که قبلاً به دی دمنین B پاسخ نمی دادند. به همین اساس، این دارو برای مطالعات فاز I گستره‌ی تحقیقات بر روی بیمارانی که تومورهای جسم توپر یا لنفوما دارند وارد گردید. درمان با این ترکیب به خوبی قابل تحمل بوده و شایع ترین علائم شامل ضعف مفرط، تهوع، استفراغ و ترانس آمینایتیس گذرا بوده است، ولی با ریزش مو، التهاب مخاط و مسمومیت دستگاه خون ساز توأم نبوده است.
آپلیدین در فاز یک مطالعات بالینی، اثرات ضد تومور خوبی از خود نشان داده است و اکنون آماده‌ی فاز دو مطالعات بالینی در تومورهای جسم توپر است. مطالعات اخیر نشانگر مؤثر بودن این دارو در in vitro برای لوسمی میلوئید حاد و لوسمی لنفوئید حاد می باشد.

کاهالائید F (Kahalaide F)
کاهالائید F یک دی پزی پپتید است که از یک نرمتن دریایی که در هاوایی یافت می شود، به نام (Elysia rufescens)، جدا گردیده است. مطالعات، برای شناخت مکانیسم عمل کاهالائیدF ، نشان داده اند که در بعضی از سیستم های آزمایشگاهی، این ماده موجب در هم ریختگی غشاءهای لیزوزومی می گردد. این مکانیسم در میان مواد ضدسرطان منحصر بفرد می باشد و ممکن است موجب افزایش اسیدی شدن فضای درون سلولی گردیده و در نتیجه به صورت یک رخداد تحریکی، موجب آغاز مسیرهای مرگ درون سلولی شود.
همچنین کاهالائید F موجب منع فعالیت تیروزین کیناز میان غشایی erb 2 و منع بیان ژنی TGF-α می شود.
شواهدin vitro در مورد اثر این ترکیب بر روی مدل‎های سرطان انسانی آزمایشگاهی مانند سرطان پروستات غیر وابسته به آندروژن و دیگر تومورهای جسم توپر، این ترکیب را نمونه‌ی مناسبی برای انجام برنامه های بالینی معرفی می‎نماید.
اکنون کارآزمایی فاز یک با تزریق درون وریدی این ترکیب، به صورت آنفوزیون یک ساعته در بیماران با تومورهای جسم توپر پیش درمانی شده‌ی پیشرفته، کامل گردیده است.
مسمومیت محدود کننده‌ی این دارو، ترانس آمینایتیس است که تجویز هفتگی را مانع می شود، ولی این دارو فاقد وضعیت سرکوب کنندگی مغز استخوان، ریزش مو و دیگر مسمومیت های عضوی است. چنین داده هایی ممکن است در تجویز مزمن آن کمک کننده باشند.
شواهد فعالیت در بیماران پیش درمان شده با ملانوما، سرطان کلورکتال و کارسینوم هپاتوسلولر گزارش شده اند.
فاز دو کارآزمایی در بیماران با سرطان کبدی پیشرفته در حال جریان است و مطالعات افزون تری در بیماران با انواع دیگر تومور، در حال گشایش می باشند.
دیسکو درمولید (Discodermolide)
دیسکودرمولید یک لاکتون پلی هیدروکسیل شده است که از اسفنج اعماق دریا به نام (Discodermia ssp.) جدا شده است. دیسکو درمولید، یک عامل سرکوب کننده‌ی ایمنی و سیتوتوکسیک است. مطالعه بر روی مکانیسم عمل این ترکیب نشانگر آن است که می تواند میکروتوبول ها را در حالت ثابت نگه دارد. در سال 1998 شرکت بزرگ نوارتیس فارما ال جی، این ترکیب را برای سرطان کاندید نمود و تحت حمایت حقوقی خود قرار داد.

داروهای ضد التهابی و ضد درد دریایی

زیکونیتاید (Ziconitide)
زیکونیتاید یک پپتید 25 آمینواسیدی است که از سم حلزون (Conus magnus) جدا شده است. این سم با اتصال و منع کانال های کلسیم در پیش سیناپس ها عمل می‎کند و از این رو، آزاد سازی انتقال دهنده های عصبی را مانع می‎شود.
این ترکیب تحت نام تجاری پری آلت (Prialt) تکانه‎های عصبی را در منطقه‌ی کلیدی نخاع بلاک می کند. پری آلت، 50 بار قوی تر از مورفین است و فاقد عوارض مورفینی (opiates) است. زیرا پیام های درد را متوقف می کند ولی به دستگاه اعصاب مرکزی اجازه می دهد تا به کار خود ادامه دهد.

مانوآلید (Manoalide)
مانوآلید یک سزکویتر پنوئید است که از اسفنج اقیانوسی هند-آرام به نام (Luffariella variabilis) جدا شده است. این ماده یک عامل ضد التهابی و ضد درد است. مانوآلید یک منع کننده‌ی PLA2 از منابع طبیعی است که به خوبی توصیف شده است. در غلظت های کم، این ماده کانال-های کلسیم را منع می کند و روی متابولیسم فسفواینوسیتاید (phosphoinositide) اثری ندارد. مانوآلید در فاز یک کارآزمایی بالینی برای درمان پسوریازیس (Psoriasis) وارد شده است.

پسودوپتروزین ها (Pseudoptero)
پسودوپتروزین ها، گلیکوزیدهای دی ترترپنی هستند که از خزه‌ی شلاقی (whip) دریای کارائیب به نام (Pseudopterogorgia elisabethae) جدا شده است. این ها مواد ضد درد و ضد التهابی قوی هستند که به نظر می رسد ساخت زیستی ایکوسانوئید (eicosanoid) را با مهار PLA2 و 5– لیپواکسیژناز منع می کنند.
به شکل خیلی جالبی، زودوپتروزین ها تنها PLA2 پلی مورفونوکلئرها PMN-PLA2 را منع می کنند و بر روی PLA2 از منابع دیگر اثری ندارند.
مطالعات پیش بالینی با یکی از زودوپتروزین ها به صورت ترکیب ضد التهاب موضعی قوی، کامل شده است.کارآزمایی های بالینی بر نمونه های انسانی برای درماتیت تماسی حساسیت زا، در حال شکل گیری است.

آلکالوئیدهای فعال زیستی از دریا

آلکالوئیدها، ترکیبات نیتروژن دار هستند که نه تنها به صورت طبیعی در گیاهان، بلکه در میکرو ارگانیسم ها، ارگانیسم های دریایی و جانوران نیز دیده می شوند. هر چند آشکار نیست چرا آلکالوئیدها فعالیت زیستی چشمگیری دارند، ولی اغلب، داروها و پروب های بیولوژیک سودمندی برای مطالعات فیزیولوژیک هستند.
همچنان که بیماری های پیچیده و جدیدتری در سراسر جهان پدیدار می گردند، اهمیت آلکالوئیدهای فعال زیستی به دلیل کاربرد احتمال آنها در شیمی درمانی افزایش می یابد. همچنین با گسترش کاربرد آلکالوئید ها، توجه به منابع زیستی دریایی این ترکیبات نیز گسترش یافته است. ما در اینجا به نمونه هایی از کاربرد این آلکوئیدها اشاره می کنیم و سپس در مورد یکی از آنها، ژرف تر می نگریم.
پیناتوکسین ها (pinnatoxins) و پینامین (pinnamine) از سموم نرمتنان صدف دار هستند که از (Pinna muricata) جدا شده اند. پیناتوکسین ها، کانال های کلسیم را فعال می سازند. هالیکلورین (Halichlorine) از اسفنج دریایی (Halichondria okadai) جدا شده است. این ترکیب، القاء VCAM-1 را منع می نماید. داروهایی که VCAM-1 را بلاک می کنند برای درمان بیماری های عروق کرونر، آنژین و بیماری های التهابی غیر قلبی عروقی نیز مفید هستند.
اسیدهای پینائیک (pinnaic acids) که منع کننده های CPLA2 هستند از (P. muricata) بدست آمده اند. به صورت جالب است که ساختمان های اسیدهای پینائیک بسیار شبیه هالیکلورین است.
نورزو آنتامین هیدروکلرید، از گونه های (Zoanthus) جدا شده است و ممکن است کاندید خوبی برای درمان پوکی استخوان باشد. ایرسینامین که از اسفنج دریایی (Ircinia sp.) جدا شده است، یک تیواستر فعال دارد. آبو راتیوبولاکتام که منع کننده‌ی تولید آنیون سوپراکسید است از گونه های (Streptomyces) جدا شده است.

نورزو آنتامین (Norzoanthamine) منع کننده‌ی پوکی استخوان
پوکی استخوان در نتیجه‌ی عدم تعادل میان خوردگی و ساخت استخوان روی می دهد که موجب از دست دادن استخوان و شکستگی می گردد. رخداد شکستگی، به ویژه شکستگی استخوان ران در افراد پیر، بیماری بسیار مهمی است که با مرگ و میر و از کار افتادگی توأم می باشد. از این رو، افزون بر جلوگیری از تحلیل رفتن توده استخوان، حفظ توان مکانیکی بافت استخوان، نکته مهمی است که توجه داروسازان را به خود معطوف داشته است.
نورزوآنتامین و همولوگ آن از جنس (Zoanthus sp.) جدا شده است. استروشیمی نسبی این ترکیب با آنالیز اشعه‌ی ایکس مشخص گردیده است.
اینترلوکین 6 (IL-6) در تحریک ساخت استئوکلاست‎ها مؤثر است و سرکوب ترشح آن می تواند در پیشگیری از پوکی استخوان مفید واقع شود. نورزو آنتامین و نورزوآنتامین هیدروکلرید، القاء اینترلوکین-6 را منع می کنند. همچنین هر دوی این ترکیبات می توانند در کاهش وزن استخوانی و قدرت آن در موش هایی که تخمدان آنها برداشته شده است، رویارویی کنند و از این رو کاندید مناسبی برای داروهای پوکی استخوان می باشند.
اثر نورزو آنتامین هیدروکلرید بر روی وزن استخوان و قدرت آن در موش هایی که تخمدان آنها برداشته شده بود (به عنوان یک مدل پوکی استخوان یائسگی)، مورد بررسی قرار گرفت. نورزوآنتامین هیدروکلرید (08/0 میلی گرم در کیلو گرم در روز به صورت خوراکی) به صورت چشمگیری کاهش در وزن ران (که در نتیجه‌ی برداشت تخمدان‎ها روی داده بود)، را سرکوب نمود و این اثر بدون افزایش وزن رحم بود. این داده‎ها نشان می دهند که شیوه‌ی اثر این دارو با استروژن متفاوت است.
برداشت تخمدان ها موجب کاهش ترابکولار استخوان بازو در موش ها گردید که نورزو آنتامین هیدروکلراید به صورت وابسته به دوز این پدیده را چشمگیرانه سرکوب نمود.
به نظرمی رسد که نورزوآنتامین ها از ترپنوئیدها (terpenoids) باشند که مسیر زیستی آنها هنوز آشکار نشده است، امّا شاید مسیر پلی کتاید برای آنها مطرح باشد. 

داروهای دریایی


تاریخ بروز رسانی:   1 امرداد 1392

تعداد بازدید:   ۲

 


چاپ
< >